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Sclerosi laterale amiotrofica: instabilità del mutante A4V della superossido dismutasi

Le mutazioni nella superossido dismutasi ( SOD ) sono state associate alla forma familiare della sclerosi laterale amiotrofica.
Nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica, conosciuta anche come malattia di Lou Gehrig , la morte selettiva dei motoneuroni conduce in modo progressivo alla paralisi, e a morte entro 1-5 anni dall’insorgenza della malattia.
La più frequente mutazione della sclerosi laterale amiotrofica a livello della superossido dismutasi, Ala4 --> Val , è associata ad una più rapida progressione della malattia.
I Ricercatori dello Scripps Research Institute di La Jolla (USA) hanno identificato e caratterizzato le differenze principali di stabilità tra la proteina mutante A4V e la proteina termostabile ( SOD-AS ).
Studi di denaturazione hanno mostrato che A4V è meno stabile di SOD-AS.
L’analisi cristallografica ha rilevato caratteristiche strutturali che sono probabilmente responsabili della perdita di stabilità dell’architettura di A4V , osservata negli esperimenti di denaturazione.
L’ipotesi è che la destabilizzazione dell’architettura della proteina superossido dismutasi sia alla base dell’ attività tossica della SOD mutata nella sclerosi laterale amiotrofica ( Xagena2002 )

Cardoso RM et al, J Mol Biol 2002 ; 324 : 247 – 256